quando la ricerca sulle malattie ultra-rare apre nuove strade alla medicina

Ci sono malattie che, per la loro estrema rarità, rischiano di rimanere ai margini della ricerca e dei sistemi sanitari. La sindrome di CHOPS è una di queste: una patologia genetica ultra-rara descritta per la prima volta nel 2015, causata da mutazioni del gene AFF4 e caratterizzata da un quadro complesso che coinvolge diversi organi e funzioni, dallo sviluppo cognitivo alle anomalie cardiache e respiratorie.

Oggi nel mondo sono stati descritti circa 15 casi in letteratura e si stima che le persone con una diagnosi siano meno di 50. Numeri piccoli, ma sufficienti a mostrare una delle grandi sfide della medicina contemporanea: costruire conoscenza scientifica e percorsi di cura anche quando i pazienti sono pochissimi.

A quasi dieci anni dalla scoperta della sindrome, la ricerca sta cercando di chiarire i meccanismi molecolari alla base della malattia e individuare possibili strategie per migliorare la qualità di vita delle persone colpite. Nel frattempo, per pazienti e famiglie resta centrale la necessità di una presa in carico multidisciplinare, capace di superare la frammentazione degli interventi specialistici e accompagnare l’intero percorso di cura.

Una malattia ultra-rara al centro della ricerca internazionale

Per la prima volta in Europa, la Fondazione CHOPS Malattie Rare ETS ha organizzato un simposio dedicato alla sindrome, riunendo ricercatori, caregiver, pazienti e rappresentanti delle istituzioni. L’iniziativa è stata occasione per approfondire lo stato della ricerca e favorire il confronto tra le diverse comunità coinvolte.

Presidente della Fondazione CHOPS è Manuela Mallamaci, madre di Mario, cinque anni, affetto da CHOPS. Con il marito Gianni ha dato vita alla Fondazione per trasformare l’angoscia in speranza e studi scientifici.

Spiega Mallamaci: «L’iniziativa intende non solo far luce sull’avanzamento della ricerca per questa sindrome, ma anche sui benefici, in termini di conoscenza, che questi progressi possono portare ad altre patologie oggi ampiamente diffuse, rare e non solo».

La ricerca è un punto centrale per la Fondazione. «Da statuto abbiamo subito previsto la possibilità di istituire una commissione medico-scientifica, composta sia da ricercatori che da medici. Il presidente della commissione è il professor Ian Krantz, il genetista scopritore della CHOPS, che nel 2015 ha isolato il gene responsabile di questa sindrome».

Che cos’è la sindrome di CHOPS

La sindrome di CHOPS è una malattia genetica ultra-rara e multiorgano, scoperta nel 2015 dal professor Ian Krantz al Children’s Hospital of Philadelphia. Causata da mutazioni nel gene AFF4, la sindrome si manifesta fin dalla nascita con anomalie multiple che interessano diversi organi e sistemi. I bambini che ne sono affetti presentano ritardo cognitivo e nello sviluppo motorio, caratteristiche distintive del volto, difetti cardiaci congeniti, problemi respiratori (come apnee notturne), bassa statura e anomalie scheletriche.

Causata da mutazioni nel gene AFF4, la sindrome di CHOPS si manifesta fin dalla nascita con anomalie multiple che interessano diversi organi e sistemi del corpo

Spiega Valentina Massa, Associate Professor in Experimental Biology presso l’Università di Milano, componente della Commissione scientifica CHOPS e del Comitato organizzatore del simposio: «Il nome CHOPS riflette sia l’ospedale dove lavora il noto genetista (Children Hospital of Philadelphia, abbreviato in ChoPS) che le caratteristiche cliniche, come acronimo dell’inglese: “Cognitive impairment” (disturbi cognitivi), “coarse facies” (anomalie del volto), “heart defects” (malformazioni cardiache), “obesity” (obesità), “pulmonary involvement” (anomalie polmonari), “short stature” (bassa statura). Quanti casi? Come spesso succede per sindromi rare o ultrarare avere una risposta precisa è difficile per molti motivi, incluso la mancanza di registri internazionali e diagnosi spesso tardive o mancate. Al momento sono stati descritti circa 15 casi in letteratura e si stima nel mondo meno di 50 pazienti con diagnosi».

Il gene AFF4 fornisce istruzioni per la costruzione di un complesso proteico noto come super elongation complex (SEC). Durante l’embriogenesi, il SEC è coinvolto in un processo chiamato trascrizione, il primo passaggio nella produzione di proteine a partire dai geni. Mutazioni del gene AFF4 si pensa provochino un accumulo della proteina AFF4. L’eccesso di quest’ultima interferisce con la trascrizione, con conseguenti problemi nello sviluppo di diversi organi e tessuti, che danno luogo alla sintomatologia tipica della CHOPS.

Negli stessi meccanismi sono coinvolte le coesine (complessi proteici fondamentali nella divisione cellulare, ndr), le cui mutazioni sono responsabili di altre condizioni sindromiche note come “coesinopatie”, di cui fa parte la sindrome di Cornelia de Lange.

La ricerca: capire i meccanismi per arrivare a nuove prospettive terapeutiche

Per comprendere sempre di più la sindrome di CHOPS occorrono tempo, pazienza e investimenti nella ricerca.

Sottolinea la professoressa Massa: «La ricerca è un processo lungo e dispendioso. Grazie principalmente agli sforzi della Fondazione, negli ultimi anni sono stati fatti passi avanti. Ma, per parlare di terapie somministrabili ai pazienti, siamo ancora lontani. Al momento gli sforzi sono destinati a valutare approcci che possano migliorare la qualità della vita, e a progetti volti a definire i meccanismi molecolari e cellulari che sottendono alla malattia. Questo step sarà fondamentale per valutare l’eventuale efficacia di terapie mirate».

La conoscenza dei meccanismi biologici alla base della patologia rappresenta infatti un passaggio essenziale per individuare eventuali strategie terapeutiche future.

Una presa in carico multidisciplinare ancora complessa

Una patologia così particolare rende difficile la gestione dei pazienti sotto molti punti di vista.

«I pazienti con sindromi complesse – prosegue la professoressa Massa – necessitano di una presa in carico di team multidisciplinari. Il professor Krantz è sicuramente il punto di riferimento mondiale, ma in Italia siamo privilegiati perché esistono molti centri pubblici di altissimo livello che approcciano i pazienti con questi problemi clinici con team di specialisti altamente qualificati. Il problema spesso nasce da difficoltà logistiche di spostamento anche per le differenze territoriali, che impattano notevolmente sulla qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie».

Arrivare alla diagnosi di CHOPS è un percorso lungo, data la rarità della sindrome e la scarsa conoscenza della patologia

La difficoltà riguarda anche la definizione di percorsi assistenziali strutturati.

Prosegue la professoressa Massa: «Le difficoltà maggiori nascono già dalla diagnosi, che come spesso succede in questi casi, di frequente risulta un’odissea diagnostica molto lunga. La presa in carico dovrebbe, come dicevo, essere complessiva e dovrebbe prevedere un coordinamento tra i vari specialisti. Questo può avvenire nei centri di riferimento regionali, ma per alcune condizioni, come la sindrome di CHOPS, non sempre la storia naturale è nota, rendendo il piano di follow-up e monitoraggio molto complesso».

La diagnosi tardiva e il peso sulle famiglie

La presidente della Fondazione e mamma di Mario ricorda che dai primi sospetti alla diagnosi passò un anno e mezzo. Il bambino aveva quasi due anni.

Accentrarne la gestione, per una malattia complessa che coinvolge molti organi, resta ancora una difficoltà per molte famiglie. In un centro il piccolo paziente viene seguito per i problemi cardiaci, in un altro per l’aspetto scheletrico, un terzo segue la riabilitazione con fisioterapisti e logopedisti.

La battaglia delle famiglie dei bambini con sindrome di CHOPS continua, con un obiettivo chiaro: trasformare la conoscenza generata dalla ricerca in percorsi di cura sempre più efficaci e coordinati.