Beta-talassemia, al via uno studio di fase IIb con terapia genica ottimizzata in Italia

Al via presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele (OSR) di Milano e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (OPBG) di Roma uno studio clinico di terapia genica di fase IIb per pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente, sponsorizzato dalla Fondazione Telethon e dall’Ospedale San Raffaele. L’obiettivo sarà valutare profilo di sicurezza ed efficacia di una versione ottimizzata dell’approccio messo a punto all’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano e già oggetto di una precedente sperimentazione.

Beta-talassemia: il bisogno di nuove opzioni terapeutiche

La beta-talassemia trasfusione-dipendente è una malattia genetica del sangue che richiede un trattamento continuativo con trasfusioni e terapia ferrochelante, con un impatto rilevante sulla qualità di vita e sul rischio di complicanze legate al sovraccarico di ferro.

Attualmente, il trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore compatibile è un’opzione terapeutica curativa, ma è praticabile solo in una minoranza dei pazienti ed è associato ad alcuni rischi. Da poco è, inoltre, disponibile in Italia, per specifiche categorie di pazienti, una terapia basata su cellule staminali ematopoietiche corrette con l’editing genetico. L’avvio di questo studio si inserisce, quindi, in un contesto in cui alcune terapie avanzate già autorizzate per la beta-talassemia presentano limitazioni legate all’età dei pazienti, a specifiche caratteristiche genetiche o alla disponibilità del trattamento.

Lo studio clinico  

Il nuovo protocollo rappresenta l’evoluzione di quello dello studio clinico pilota avviato nel 2015 da Fondazione Telethon e OSR, che prevedeva la correzione con un vettore lentivirale delle cellule staminali ematopoietiche prelevate dai pazienti. In quello studio (NCT02453477), alcuni pazienti avevano ottenuto una riduzione del fabbisogno trasfusionale e, in alcuni casi, una duratura indipendenza dalle trasfusioni (vedi Marktel e colleghi, Nature Medicine 2019).

Alla luce dei dati ottenuti, i ricercatori dell’SR-Tiget hanno ottimizzato il processo di preparazione delle cellule riducendo il tempo di coltura e aumentando l’efficienza della correzione genica, ottenendo così un maggior numero di cellule corrette capaci di attecchire stabilmente e produrre livelli adeguati e duraturi di emoglobina funzionale.

Il nuovo studio (BTHAL-FT007-01) si svolgerà presso OSR e OPBG, Istituzione quest’ultima che ha già coordinato il protocollo di trattamento basato sul gene editing, e coinvolgerà complessivamente nove pazienti di età compresa tra 3 e 35 anni. In una prima fase saranno trattati tre pazienti adulti; successivamente, dopo una valutazione indipendente dei dati di sicurezza ed efficacia, il trattamento sarà esteso ad altri sei pazienti, inclusi bambini e adolescenti.

Una proficua collaborazione accademica

Le cellule staminali saranno raccolte presso i centri clinici partecipanti, mentre la produzione centralizzata del farmaco sperimentale sarà effettuata presso l’Officina Farmaceutica di OPBG dedicata alle terapie avanzate. La realizzazione del prodotto in un contesto accademico rappresenta un elemento distintivo del progetto ed è frutto della collaborazione fra Fondazione Telethon, il Process Development Lab di SR-Tiget e l’Officina Farmaceutica di OPBG, che hanno fruito del supporto di finanziamenti nell’ambito del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR), in particolare nell’ambito dell’RNA & Gene Therapy National Research Center (area M4C2, Spoke 10 “Pre-clinical Development, GMP Manufacturing and Clinical Trials of GTMP”).

Valutare l’indipendenza trasfusionale e ampliare le opzioni terapeutiche

Lo studio valuterà se la terapia permetterà di raggiungere l’indipendenza trasfusionale, cioè l’assenza di necessità di trasfusioni per almeno 12 mesi consecutivi dall’infusione. Saranno, inoltre, valutati la sicurezza del trattamento, il grado di attecchimento delle cellule corrette geneticamente, la riduzione del sovraccarico di ferro e più in generale la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie.

I partecipanti saranno monitorati per due anni dopo il trattamento e successivamente inseriti in un programma di follow-up a lungo termine, previsto per le terapie avanzate, che consentirà di continuare a valutarne efficacia e sicurezza fino a 15 anni dall’infusione.

Verso terapie geniche più accessibili e applicabili

L’avvio dello studio rappresenta un ulteriore passaggio nello sviluppo delle terapie geniche per la beta-talassemia trasfusione-dipendente, con l’obiettivo di migliorare l’efficacia dell’approccio già sperimentato e ampliare la platea di pazienti potenzialmente trattabili.

Secondo Giuliana Ferrari, Responsabile dell’Unità di Trasferimento Genico in Cellule Staminali di SR-Tiget, l’ottimizzazione del processo di produzione delle cellule corrette geneticamente punta a superare uno dei principali limiti emersi nelle precedenti sperimentazioni, cioè la quantità e la capacità di attecchimento delle cellule staminali modificate: «Ridurre il tempo in coltura delle cellule staminali ematopoietiche ci permette di preservarne meglio le proprietà essenziali per attecchimento e ricostituzione dell’ematopoiesi dopo trapianto, mentre l’introduzione di specifici potenziatori della trasduzione aumenta l’efficienza del trasferimento del gene terapeutico. I risultati ottenuti finora ci fanno guardare con fiducia al potenziale di questo nuovo approccio»

Per Alessandro Aiuti, Vice-direttore di SR-Tiget e Principal investigator dello studio presso l’Ospedale San Raffaele, i risultati della precedente sperimentazione hanno confermato il potenziale della terapia genica, evidenziando però la necessità di aumentare il contributo delle cellule corrette alla produzione di emoglobina: «Il nuovo protocollo nasce proprio per affrontare questa sfida: l’obiettivo è aumentare il numero di cellule corrette che contribuiscono alla produzione di emoglobina e migliorare così le probabilità di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni, mantenendo il favorevole profilo di sicurezza osservato finora».

Sul fronte pediatrico, Franco Locatelli, Direttore dell’Area Clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Principal investigator dello studio presso OPBG, sottolinea il valore di sviluppare nuove possibilità terapeutiche per quei pazienti che oggi non possono accedere alle strategie disponibili: «Questo studio potrà offrire una futura, ulteriore opportunità terapeutica anche a pazienti che oggi non hanno accesso ad altre strategie innovative. Inoltre, sviluppare e produrre queste terapie in ambito accademico rappresenta un elemento importante per favorire sostenibilità e accessibilità delle cure avanzate».